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Comentarios en neurociencia: Regeneración neuronal al rescate de la memoria

Comentarios en neurociencia: Regeneración neuronal al rescate de la memoria

Por Gabriela Del Puerto(*) y Daniel Rodríguez-Ithurralde(*)

 

Un reciente artículo publicado en PNAS ha demostrado que la sobre-regulación del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) usando un compuesto que modula los receptores del glutamato, mejora las alteraciones de la memoria en un tipo de ratones que se acepta como modelo de la enfermedad de Huntington.

 

En la enfermedad de Huntington (EH) se señala como un factor causal de gran importancia la repetición de CAG en HTT, el gen que codifica para la proteína huntingtina.  Esta proteína se caracteriza por causar importantes defectos motrices, así como alteraciones  cognitivos y de la memoria. Estudios anteriores habían indicado que la polimerización de la actina de las espinas dendríticas, que normalmente participan en la estabilización de la potenciación de larga duración (LTP por sus siglas en inglés: long term potentiation), es deficiente en un modelo genético de ratón con EH. Es sabido que el BDNF facilita la LTP y promueve la actividad de polimerización de la actina en las espinas dendríticas y, dados los niveles  reducidos de BDNF  que se encuentran en el modelo del ratón y en los pacientes con EH, los autores decidieron investigar si en esta enfermedad está  afectada la señalización del BDNF, lo cual podría explicar el funcionamiento perturbado de las sinapsis implicadas en la codificación de la memoria. 

Para examinar esto, emplearon el CX929 (también conocido como ampakina), un modulador alostérico de los receptores de tipo AMPA (α-amino-3-hidroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid), un tipo de receptor de glutamato que aumenta la transmisión excitatoria y que causa de ese modo una sobreregulación, una hiperactivación  de la expresión de BDNF. Cuando  los autores inyectaron CX929 dos veces al día durante cuatro dias, en ratones knock-out (CAG140) demostraron una sobre regulación de los niveles de BDNF hipocampal e importante LTP en cortes de hipocampo de esos ratones.

Después, los autores probaron si CX929 podría invertir el deterioro de la polimerización de la actina en las espinas dendríticas de los ratones CAG140. Mientras que que los cortes del hipocampo de los ratones  CAG140 mostraron un bajo nivel de espinas dendríticas en respuesta a la estimulación neuronal, el tratamiento con CX929  (ampakina) causó un aumento significativo en el número y densidad de las espinas dendríticas, lo que indica que CX929 restaura la actividad impulsada por la polimerización de la actina. 

Por último, los autores examinaron el efecto del tratamiento CX929 en el comportamiento de los ratones CAG140. En tareas de aprendizaje, los raones tratados mostraron experiencia que dependen en los cambios en el comportamiento, y en la prueba de reconocimiento de nuevos objetos de la memoria a largo plazo, el tratamiento con CX929 redujo los déficit de la memoria a largo plazo en la subpoblación de los ratones CAG140, que habían tenido dificultad en la capacidad para detectar nuevos objetos.

Actualmente, se hacen ensayos clínicos con las ampakinas para otros desórdenes del sistema nervioso central, y parece que  allí también funciona, los resultados son muy alentadores. Este estudio proporciona una justificación para investigar si estos compuestos podrían mejorar los defectos cognitivos asociados con la EH, para la cual actualmente no existen tratamientos efectivos. 


Fuente original:
Simmons, D. S. et al. Up-regulating BDNF with an ampakine rescues synaptic plasticity and memory in Huntington’s disease knocking mice. Proc. Natl Acad. Sci. USA 5 Mar 2009 (doi:10.1073/pnas. 0811228106)

 

 

(*) Laboratorio de Neurociencia Molecular, IIBCE

 

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